免疫治疗是肿瘤学发展进程中的革命性突破，为全世界肿瘤患者带来了新的曙光，并逐渐成为肿瘤治疗的基石性手段。由百济神州自主研发的创新PD-1抑制剂替雷利珠单抗（百泽安®）自2019年12月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市至今，共已获批包括鳞状及非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗适应症在内的5项适应症。 肺鳞癌领域，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案均已先后获批，替雷利珠单抗也因此成为我国目前唯一获批联合白蛋白紫杉醇方案治疗肺鳞癌适应症的免疫治疗药物。现阶段，替雷利珠单抗在可切除NSCLC围术期治疗的研究也在积极开展。本期分享2例肺鳞癌病例，无论新辅助治疗还是一线治疗，均从替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇方案中显著获益。（病例一由刘鑫教授整理诊疗经过及点评；病例二由林劼教授点评，路欣妍教授整理诊疗经过） 刘 鑫 教授 博士研究生，硕士研究生导师，副主任医师 昆明医科大学第二附属医院胸外科 云南省卫健委医学后备人才 云南省医学会胸心外科学会委员 云南省抗癌协会胸部肿瘤微创治疗学会委员 云南省医院管理协会胸外科管理委员会秘书 主持云南省科技厅基金2项，主持云南省教育厅基金一项。发表SCI 4篇，核心期刊10余篇。主编专著1本。实用新型专利2项。 主攻肺部疾病的胸腔镜微创诊疗技术。擅长胸腔镜下肺段切除术、肺癌根治术、纵隔肿瘤根治术、食管癌根治术、肋骨骨折内固定术、漏斗胸矫治术等。病例一
一般资料：患者男性，64岁，于2021年4月18日入院。
主诉：车祸后咳嗽、呼吸困难2天。
既往史、个人史及家族史：吸烟史20年，20支/日；余无特殊。
血清肿瘤标志物（2021年4月19日）：CA724 21.79 U/mL，CYFRA21-1 75.95 ng/mL。
胸部CT（2021年4月19日）：（1）右肺下叶肺门处软组织肿块影，不均匀强化，考虑中央型肺癌，相邻右肺下叶背段肺动脉受侵狭窄，右肺中、下叶阻塞性肺炎；（2）右肺门及纵隔见肿大淋巴结；（3）双侧胸膜增厚粘连；病灶如图1-1所示。
图1-1 治疗基线胸部CT
右肺穿刺活检病理（2021年4月21日）：结合免疫组化为鳞癌。
免疫组化（2021年4月21日）：CD56（-），TTF-1（-），Napsin A（-），CK7（-），CK20（-），P53/ target=_blank class=infotextkey>P53（+），P40（+），P63（+），CK5/6（+），CKH（+），Ki-67（70%）。
PD-L1检测：肿瘤细胞比例评分（TPS）<1％。
临床诊断：右肺鳞癌（cT3N2M0 ⅢB期）伴纵隔多发淋巴结增大。
病例一诊治经过
新辅助治疗：免疫治疗联合化疗
治疗方案：经患者和家属充分知情同意并签署知情同意书后，患者2021年4~6月共接受替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+奈达铂方案新辅助治疗3个周期。
影像学及疗效评价：3周期后（2021年7月9日）胸部CT复查见右肺下叶原发灶较治疗前缩小（图1-2），疗效评价为部分缓解（PR）。
图1-2 左右分别为新辅助治疗前后原发灶影像
纤维支气管镜：右下叶基底段开口处外压性隆起，右下叶背段黏膜粗糙并渗血。
安全性评价：无明显不良反应。
手术治疗
治疗方案：患者家属手术意愿强烈，结合患者复查CT及气管镜检查，于2021年7月予患者行肺癌切除术。
术后病理：右肺下叶肺组织呈机化性肺炎改变，伴大量慢性炎细胞浸润，局部伴纤维瘢痕形成，未见癌残留；免疫组化结果：CD8（部分+），VIM（+），CK5/6（-），P40（-），P63（ 仅 临 床-），P53（-），Ki-67（1%），CEA（-），Napsin A（+），TTF-1（+）；第7组（2枚）及第2组淋巴结（7枚）分别有1枚内见鳞状细胞癌转移；达到主要病理缓解（MPR）。术后病理诊断为右肺鳞癌（ypT0N2M0）。
术后胸部CT随访：右肺部分切除术后改变，肺组织较前明显复张；右肺门增大淋巴结，同前；纵隔内多发增大淋巴结，部分钙化；双侧胸腔少量积液，双侧胸膜增厚粘连（图1-3）。
图1-3 术后胸部CT
术后辅助治疗
治疗方案：患者术后接受替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+顺铂方案辅助治疗2个周期后，调整为替雷利珠单抗单药巩固维持治疗，至今仍在持续治疗中。
病例一总结
本例患者为老年男性，因“咳嗽、呼吸困难”症状就诊，结合胸部CT、穿刺活检病理等检查结果，明确诊断为右肺鳞癌（cT3N2M0 ⅢB期），PD-L1低表达。经患者和家属充分知情同意并签署知情同意书后，患者于2021年4~6月共接受替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+奈达铂方案新辅助治疗3个周期。随后顺利完成肺癌切除术，术后病理为右肺鳞癌（ypT0N2M0），达到MPR。术后接受2个周期替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+顺铂方案辅助治疗，随即进入替雷利珠单抗单药巩固维持治疗阶段，仍在持续治疗中。治疗全程安全性良好。
病例一专家点评
相较于早期和晚期NSCLC，局部晚期NSCLC有其复杂性与特殊性，部分病例为潜在可切除型，虽难以直接手术，但通过新辅助治疗有望实现肿瘤降期、降低手术难度，术后通过辅助治疗和免疫巩固治疗降低复发进展风险仍有机会获得长期生存甚至达到治愈。本文分享的ⅢB期肺鳞癌病例正是如此，由于原发灶位置特殊，若直接进行外科手术，难度高、风险大，且切除范围和手术创伤大，会极大影响患者术后肺功能和生活质量。为了保证患者尽可能有质量地长生存，我们选择了新辅助免疫治疗—手术切除—辅助免疫治疗—免疫维持治疗的综合治疗模式，由此最大限度地保留了肺组织、保存肺功能，避免患者生活质量的急剧下降，在恰当的时机施行恰当的治疗，争取了最大化生存获益。
尤为令人振奋的是，尽管患者PD-L1低表达，仍然从替雷利珠单抗联合化疗中获得了MPR，即残余活性肿瘤细胞≤10%。这得益于免疫治疗与化疗的协同增效作用，极大扩增了免疫治疗的获益人群，在替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌的RATIONALE 307研究亚组分析结果中也得以充分体现——无论PD-L1表达水平，免疫治疗联合化疗组均一致生存获益[1]。
在化疗时代，新辅助化疗无论是MPR率还是病理学完全缓解（pCR）率都很低，免疫治疗的加入带来了数量级的飞跃。今年公布的CheckMate-816研究结果充分证实了在化疗基础上联合PD-1单抗新辅助治疗为可切除NSCLC带来的MPR率和pCR率较单纯化疗的数倍提升[2]。替雷利珠单抗联合含铂双药化疗新辅助治疗、术后单药辅助治疗可切除Ⅱ~ⅢA期NSCLC的Ⅲ期试验RATIONALE 315研究也正在积极开展中，这一采用可及性优势明显且具有独特结构和机制优势的民族品牌PD-1单抗、纳入了更多中国患者的研究数据更加令我们期待。相信RATIONALE 315研究能够取得令人满意的阳性结果。本病例实践中我们也体会到，替雷利珠单抗加入新辅助治疗并未增加手术难度、降低安全性，手术过程顺利，这一点对今后的临床推广应用也至关重要。
既往可手术的NSCLC患者术后5年生存率约为50%[3]，即是约半数患者会在术后5年内因肿瘤复发转移而死亡，治疗效果并不理想。因此，通过有效的系统治疗降低肿瘤复发风险、提高长期生存率同样关键，这也是评价患者最终获益的硬指标。替雷利珠单抗今年3月再次大幅降价，此例患者长期维持治疗也已基本不存在经济方面的困难。从既往一些小样本的回顾性研究中我们看到，获得pCR或MPR的患者，实现长期生存的可能性更大，同时基于免疫治疗特有的“拖尾效应”，此例患者获得长生存也非常值得期待。
病例二
林 劼 教授
昆明医科大学第二附属医院肿瘤科主任
学术带头人
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
云南省医师协会临床精准医疗专业委员会主任委员
云南省抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤放射防护专业委员会常务委员
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专业委员会委员
中国医师协会肝癌专业委员会委员
国际肺癌研究学会（IASLC）会员
北京癌症防治学会免疫治疗不良事件管理专委会副主任委员
云南省医师协会肿瘤转化医学医师分会副主任委员
云南省医师协会放射肿瘤治疗专业委员会副主任委员
云南省预防医学会肺癌专业委员会副主任委员
云南省医师协会乳腺癌专业委员会副主任委员
云南省抗癌协会分子靶向专业委员会副主任委员
路欣妍 教授
昆明医科大学第二附属医院肿瘤科医师
云南省医师协会临床精准医疗专业委员会秘书
云南省抗癌协会会员
中国临床肿瘤学会会员
病例二基本信息
一般资料：患者男性，71岁，于2020年8月入院。
主诉：声音嘶哑、胸痛5月，加重伴呼吸不畅数天。
现病史：患者5月前（2020年3月）因“声音嘶哑、胸痛”于当地医院就诊，行胸部CT、支气管镜及病理检查后确诊为左肺中高分化鳞状细胞癌，予对症支持治疗后好转，未行特殊抗肿瘤治疗。近日因“胸痛加重伴呼吸不畅”就诊。
既往史、个人史及家族史：吸烟史30年，10支/日；饮酒史30年，2两/日，戒酒2个月；余无特殊。
ECOG PS评分：1分。
查体：无明显阳性体征。
血清肿瘤标志物（2020年8月7日）：CEA 7.4 ng/mL，SCC 29.6 ng/mL，CYFRA21-1 10.04 ng/mL。
胸部CT（2020年8月11日）：（1）左肺门团块影，考虑肺癌；（2）双肺多发结节、团块，考虑转移；（3）左肺门增大淋巴结，考虑转移；（4）纵隔见个别稍大淋巴结；（5）左肺上叶舌段、左肺下叶支气管狭窄、闭塞，左肺下叶肺不张；（6）双肺肺气肿并多发肺大疱；病灶如图2-1所示。
图2-1 治疗基线胸部CT
全身浅表淋巴结彩超（2020年8月）: 双侧颈部Ⅰ、Ⅱ区和双侧腋窝见多个淋巴结。
全腹部及头颅CT、全身骨扫描（2020年8月）：未见明显转移征象。
支气管镜活检病理（2020年3月）：（左肺）结合免疫组化为高-中分化鳞状细胞癌。
免疫组化（2020年3月）：CK7（-），TTF-1（-），NapsinA（-），CK5/6（+），P40（+），P63（+），Ki-67+约70%。
临床诊断：左肺鳞癌（cT4N2M1a Ⅳ期）伴肺内转移、多发淋巴结转移。
病例二诊治经过
一线治疗：免疫治疗联合化疗
治疗方案：经患者和家属充分知情同意并签署知情同意书后，患者自2020年8月14日开始接受替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂方案治疗6个周期。
影像学及疗效评价：6个周期后影像学复查（2021年1月21日）示左肺门占位及右肺下叶团块较前明显缩小，疗效评价为PR（图2-2）。
安全性评价：未发生明显不良反应。
一线维持治疗：免疫治疗单药
治疗方案：患者自2021年2月开始调整为替雷利珠单抗单药方案进行维持治疗，目前已完成7个周期，仍在持续治疗中。
影像学及疗效评价：维持治疗4个周期后影像学复查（2021年5月8日）示持续PR状态（图2-2）。
图2-2 治疗期间原发灶动态变化
安全性评价：未发生明显不良反应。
病例二总结
病例二专家点评
RATIONALE 307研究成果已于今年4月发表于国际著名肿瘤学期刊JAMA Oncology[1]，获得国际学术界高度认可。在ⅢB~Ⅳ期肺鳞癌一线治疗中，相较于单纯化疗，替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇/紫杉醇+卡铂均显著延长无进展生存期（PFS）[中位值：7.6个月vs 5.5个月，风险比（HR）=0.48，P<0.001；7.6个月vs 5.5个月，HR=0.52，P<0.001]，分别降低疾病进展风险52%和48%；且客观缓解率（ORR）更高（75%和73%，化疗组仅为50%），中位缓解持续时间（DoR）更长（8.6个月和8.2个月，化疗组为4.2个月）；无论PD-L1表达水平，各亚组一致显著获益；免疫治疗联合化疗安全性良好。
本例Ⅳ期肺鳞癌患者采用RATIONALE 307研究中的替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+铂类方案一线治疗，虽未检测PD-L1表达水平，且初始肿瘤负荷大（双肺多发转移、全身多发淋巴结转移），胸痛、呼吸不畅、声音嘶哑等临床症状严重，6个周期后获得PR，症状明显缓解，安全性良好，生活质量得以保障。后续替雷利珠单抗单药维持治疗中仍持续PR，疗效令人振奋。
近日我们欣喜得知，继今年1月替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂一线治疗肺鳞癌适应症获批后，其联合白蛋白紫杉醇+卡铂方案适应症也已获批，这是肺鳞癌领域目前国内唯一获批联合白蛋白紫杉醇适应症的免疫治疗药物，再次刷新了中国肺鳞癌一线治疗标准。替雷利珠单抗现已在《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南（2021年版）》中同时获得驱动基因阴性晚期NSCLC一/二线免疫治疗全人群推荐，在肺鳞癌一线治疗中还获得了Ⅰ级推荐。
略有遗憾的是，患者来我院就诊时已在外院确诊肺鳞癌5个月，由于经济因素等原因的限制，一直未启动规范的抗肿瘤治疗，一定程度上延误了治疗，也反映出药品可及性、医疗保障制度的重要性和迫切性，相信真实世界临床中这类因费用问题耽误治疗的患者还有很多。作为临床医生，我们深知患者的疾苦，热切期待替雷利珠单抗肺鳞癌以及非鳞状NSCLC一线治疗适应症都能尽快进入国家医保目录，让罹患这一我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤的患者都能用得上、用得起这一好药，获得高质量的长生存！
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参考文献：
[1] Jie Wang , Shun Lu，et al. JAMA Oncol，2021，7(5):709-717.
[2] Patrick M. Forde, et al. Presented at 2021 AACR, CT003.
[3] Uramoto H, Tanaka F. Transl Lung Cancer Res，2014，3:242-249.
[4] Luis Paz-Ares, et al. J Thorac Oncol，2020，15(10):1657-1669.
